from《头颈部肿瘤放射治疗学》ISBN 781060260
在放射治疗（放疗）过程中，射线在杀伤肿瘤组织的同时，也会对正常组织产生影响，会产生放疗反应，严重时会发生放疗并发症。正常组织的放疗反应是恶性肿瘤放疗过程中必定要产生的，尽管程度不同，但经过一段时间后都可以部分或全部恢复；而多数的并发症常是不可逆转的，需要外科治疗或者会导致死亡，对这两者必须加以区分。
头颈部肿瘤根治性放疗时不良反应相对常见，且有时是不可避免的。
一、皮肤和黏膜反应
皮肤和黏膜的放疗不良反应很明显。在急性期皮肤表现为红斑反应，随剂量增加而加重，并相继出现色素沉着、脱毛和脱皮，剂量足够大时可出现湿性脱皮。随着兆伏级放疗的出现，即使对上皮肿瘤给予根治性放疗剂量，湿性脱皮也已很难见到。在喉和口咽癌的放疗中，6-7周给予60-70Gy剂量的60Co放疗后，颈部的放射性红斑并不少见。持久的毛发脱落常发生在湿性脱皮之后。放疗40-50Gy后就会出现暂时的脱发，毛发的再生可能是稀疏的。
放疗的晚期反应包括皮肤的萎缩和毛细管扩张以及皮下组织的纤维化，这些都直接同分次量和总剂量有关，每天照射2.5~3.0Gy者较每天照射1.8~2.0Gy者皮肤的迟发反应重。毛细血管的扩张发生在萎缩的真皮内，在菲薄的表皮下可见红色的区域，此为薄壁扩张的血管。组织学表现为扩张的血管位于真皮内，一些血管直接与基底膜相邻。皮下组织纤维化的特点为：进展性硬结、水肿，真皮及皮下组织增厚，纤维化的发生、发展呈剂量依赖关系，一旦发生后，将缓慢进展。在严重病例（70~80Gy），显著的慢性改变可以导致板样纤维化、坏死以及手术或轻微损伤后的伤口愈合困难。
黏膜对放射的反应表现为黏膜炎，发生显著早于放射性皮炎。这两种反应的机制相似，过程类似，但发生的时间、进展和恢复不同。通常，每天200cGy每周5次的照射剂量，在第1周红斑发展为红白相间的小板块，即斑片状假膜炎，这种假膜由死亡的表皮细胞、纤维蛋白及多形核白细胞在口腔潮湿环境中混合而成，可伴口腔明显的不适，患者开始感觉咽喉痛、口干和味觉丧失。至第3周，许多患者的斑片性黏膜炎逐渐融合并有明显的疼痛感。黏膜炎严重程度与每天照射剂量、累积照射量以及受照组织的面积有关。口腔不适感一般在放疗后2.5~3周达到顶峰，以后症状稳定或消失。口腔黏膜一般在外照射治疗结束后2~4周内愈合，少数患者需数周或数月。因受伤的细胞自增殖活跃区移行至不活跃区需10-14天。在这段时间，肿瘤的放射损伤表现为“肿瘤炎”(tumoritis)这种形式，出现黏膜显示为灰白色，为临床清晰描绘出了肿瘤侵及的范围。随着剂量的增加，出现黏膜炎（正常黏膜反应），逐渐同肿瘤炎相融合，形成从点片状到相互融合的黏膜反应区。剂量继续增大，黏膜炎逐渐减弱，但在放疗快要结束时重又加剧。
口咽严重黏膜反应的急性症状是咽下困难和口干，会影响患者的营养，需要对症治疗，给予苯海拉明或氯己定（洗必泰）含漱液及口服抗生素可以减轻放疗反应。严重病例需暂时中断治疗，症状可以很快减轻。
预防黏膜反应包括制定仔细周密的放疗计划，以减少正常组织照射量；保持良好的卫生习惯，用软牙刷和碱性牙膏每餐后刷牙；避免使用刺激性或腐蚀性的东西；不吸烟饮酒，不进食过冷过热、辛辣及粗糙食物等。
放疗的晚期黏膜反应包括萎缩、毛细管扩张和黏膜干燥。严重病例在放疗70~80Gy 后，可以出现溃疡、纤维化和伤口愈合困难。
二、唾液腺、味蕾、牙齿和颌骨反应
唾液腺、味蕾和牙齿的放疗不良反应包括口腔干燥和味觉丧失，口腔干燥可导致龋齿。主
要的并发症包括软组织溃疡、口腔皮肤瘘、放射性骨坏死和软骨坏死。
首次放疗后数小时内，腮腺就可出现触痛，少数情况下腮腺明显肿胀，持续数天后可自行缓解，此时减少对唾液腺的刺激可以减轻症状。当主要的唾液腺区都包括在放射野内时，在放疗的1~2周患者可以出现口干，不仅唾液量减少，而且其成分与物理性质也发生改变，唾液黏性增加，pH值降低。唾液分泌减少的程度与放疗的总剂量、唾液腺受照的总体积及患者的耐受性有关，症状可持续数月到数年，也可能终生不能恢复。Franren等发现，如唾液腺接受超过6400cGy的照射，可导致大部分腺体不可逆的抑制，若仅一侧腺体照射量超过6400cGy，患者仅感到轻微的口腔干燥，若双侧腮腺均受到照射，将会出现严重的唾液量减少，导致明显的口干。
放疗后口腔干燥的治疗包括避免使用抑制唾液分泌和导致口腔不适的药物，劝告患者经常呷水或吮冰屑，因咀嚼有助于刺激唾液分泌，故应进食胡萝卜等食物、咀嚼无糖和含木糖醇胶，有助于刺激唾液分泌。由于口腔干燥患者易发生龋齿，故不应食用含糖食物和酸性食物。人工唾液对缓解口腔干燥或有好处。文献报道 ，碱能有效缓解放疗后口腔干燥症。
牙齿的放射性损伤主要是由于射线损伤了唾液腺，腮腺损伤后，唾液分泌减少、黏性增加，pH值降低，便于细菌繁殖，从而为放射性龋齿的形成提供了条件；另外，射线对齿槽骨及供血血管的直接损伤也促进了龋齿的形成。龋齿进一步发展，可致牙齿松动、崩解、脱落，继发感染形成齿槽溢脓、牙龈肿痛、颌下淋巴结炎，甚至发生颌骨骨髓炎。
放射性骨坏死的发生率，文献报道，在常规分次50~80Gy的剂量范围内、随访4~8年的发生率为4~22%。骨坏死首先表现为表面黏膜局部红肿，继而形成溃疡，其内部的坏死骨暴露。患者表现为持续性剧痛。影像学检查最常见的改变是溶骨性骨破坏和其周围骨皮质增厚，部分患者可表现为局部骨质斑点状硬化，晚期可出现骨折。
为了预防放射性龋齿和颌骨坏死，应做到：放疗前常规口腔处理，修补龋齿，拔除残根或断牙；放疗中及放疗后应注意口腔卫生，每天定时用1%的双氧水或3%的多贝尔液漱口，坚持长期应用双氟牙膏，使用口腔唾液替代剂或刺激剂，尽量避免使用含蔗糖成分的食物或饮料，一旦形成龋齿应及时修复；尽量避免在放疗后3年内拔牙，如确需拔牙，拔牙前后各1周常规应用抗生素，以降低放射性骨坏死的发生概率。一旦出现放射性骨坏死，可先保守治疗，应用抗生素及高压氧舱治疗，保守治疗无效者行手术治疗。
三、眼部反应
眼睛是一个复杂的器官，由于放疗剂量和分次量不同，它的各个不同结构对放疗的反应也不相同。有些病例这些反应与恶性肿瘤的治疗相关，是不可避免的；但在另外一些病例，通过应用治疗技术，这些反应可以降到最低。
1.眼睑、角膜、结膜和巩膜 眼睑对放疗的反应很像皮肤，由红斑开始发展到干性和剥脱性皮炎，晚期反应有毛细管扩张和皮肤及皮下组织萎缩。
眉毛和睫毛经治疗剂量的放疗后都会脱落。眼睑和眶周的癌经放疗后脱毛是持久性的。
角膜、结膜和巩膜的反应也很像皮肤，经由复层上皮基底层的损伤，累及纤细的脉管系统，形成急性炎症和水肿，随后发生慢性和迟发纤细脉管系统退变。超过5周50Gy的剂量后，睑结膜上皮就会发生点状到融合片状黏膜炎，但球结膜的放射反应不同于睑结膜，表现为逐渐发红，随后出现非特异性的结膜炎，畏光及黏稠分泌物。接受放疗60~70Gy后，通常4~6周才能完全恢复。
睑结膜可出现角质化，表面粗糙、角质样变。当发生于上眼睑时，会严重刺激角膜，需要外科治疗。
角膜对放疗的反应不同于相邻的结膜，反应包括角膜周围炎和角膜水肿。高剂量放射后（5-~60Gy），会出现表浅点状或深部角膜炎。经治疗剂量的放疗后，放疗后当时角膜溃疡并不常见，角膜溃疡常是由于错误地应用了眼罩。角膜穿孔和坏死罕见。
治疗的主要目的在于缓解患者的不适。角膜炎的治疗应经常应用眼睛润滑剂、抗生素眼膏或滴眼液，剧痛者可用0.5~1%的丁卡因滴眼等。
脉络膜、睫状体和虹膜组成了眼球的血管壳，虹膜睫状体炎是一个虹膜、睫状体和晶状体晚期反应，是由于对前房过量照射引起的，表现为脉管扩张、视物模糊、疼痛、不能注视及瞳孔固定。照射50~60Gy剂量，会由于炎症而出现青光眼，血管扩张、后房粘连（虹膜晶状）、前房粘连（虹膜角膜）。随后房水到巩膜静脉窦的流动受到影响或阻塞，导致眼内压增高。部分患者经外科治疗可缓解眼压，挽救眼睛和视力。
２.晶状体 晶状体的初始放射性损伤就是产生放射性白内障，是直接损伤了晶状体前表面上皮细胞，干扰和中断了晶状体纤维有序分化和沉积过程所致。导致视力下降的晶状体浊斑所需的放射剂量依赖于剂量率和射线的质。人类的阈值是Ｘ线单次照射2Gy，或3个月内分次照射5Gy。剂量越大，分次间隔越短，进行性浊斑的发生率越高。从放射到出现白内障的潜伏期为6个月到35年（平均2~3年）。高LET射线如快中子作用高5-10倍，和X线相比较少依赖于剂量率。
……晶状体的混浊不透亮可以稳定多年，然后才发展为成熟白内障。白内障成熟后可行手术摘除。
3.视网膜 成熟的视网膜对放射损伤相对抗拒，放射性视网膜病是纤细血管组织发生病理改变的结果， 4周时间给予40Gy以上的剂量就可能产生改变，6周给予60Gy的剂量可产生血管损伤，导致组织梗塞、渗出物形成、出血和视力下降。严重病例产生能引起视网膜脱离的病变包括水肿、充血，随后引起视网膜外层萎缩，视野受限，甚至完全失明。有资料显示，所有眼球后极接受放疗总剂量超过4500cGy以上的患者视网膜均有一定程度的损害，但是绝大多数视力不受影响，视力减退的患者接受放射剂量均在6500cGy。放射性视网膜病与糖尿病性视网膜病相似，根据有无长期糖尿病史可以鉴别。
对放射性视网膜病尚无有效的治疗方法，关键在于严谨认真的治疗技术，使视网膜受量尽
量减少。
……
4.泪腺 常规分次，用40-50Gy的剂量照射后，泪腺分泌受到抑制，会产生干眼综合征、黏稠分泌物增加及激惹，可导致继发感染，产生鼻泪管堵塞，还可导致严重的角膜炎、角膜穿孔甚至眼球穿孔。治疗的关键在于预防感染，应用人工泪液有一定帮助。鼻泪管堵塞可行插管术或泪囊鼻腔造孔术。
四、耳反应
放射对中耳和内耳的作用起始于毛细管和其他纤细脉管系统的损伤，由于毛细管充血，毛
细管通透性增加，严重的渗出、水肿，导致急性血管炎或中耳（中耳炎）和内耳（迷路炎）的急性炎症。通常的临床放射剂量(6周60Gy）不可能影响到这些结构。
颞骨坏死是放疗中耳和内耳的癌和颈静脉球肿瘤后最严重的并发症之一。它很少能用外科切除治疗，会导致死亡。为了长期控制恶性肿瘤，冒此风险给予高剂量放疗是合理的。但是，对颈静脉球肿瘤，一种良性肿瘤，放疗产生放射性骨坏死是不可接受的，应该避免。研究显示，生物剂量7.5周72Gy或TDF值120是颞骨耐受量的上限，不应超过。
五、喉反应
最常见的放射性损伤是喉水肿、喉软骨炎和喉软骨坏死。水肿的发生随着分次放射量、总量和放射野面积的增加而加重。持续喉水肿的发生率一般小于10%。放疗最严重的并发症为软骨坏死。喉的放射性坏死和喉的功能丧失与大野高剂量的放疗有关，喉内存在大肿瘤溃疡感染及喉软骨受侵时更易出现喉软骨坏死。为了避免此种并发症，对巨大喉病变及软骨受侵者，符合逻辑的治疗手段是手术切除加中等剂量的术后放疗，而不宜用单纯放疗。
喉水肿发生后可用超声雾化治疗，必要时可加用抗生素和类固醇激素。喉水肿多于放疗3个月内消退，对超过半年仍不消退者应注意有局部残存、复发或早期喉软骨坏死的危险。喉软骨坏死一旦出现，只有手术切除，目前尚无其他有效的保守治疗方法。约1%的患者需行永久性的气管切开。
六、脑反应
脑放射损伤可分为急性损伤、早期迟发损伤和晚期迟发损伤。急性损伤是指在放疗期间或在治疗结束时出现的暂时症状。早期迟发损伤是指在照射后数周或3 个月内出现的症状，多数是可逆的。晚期损伤则是在照射后10 个月或数年间发病，这种损伤常是不可逆的、进行性的，有时甚至是致命的。
急性放射损伤一般轻微，病理基础是血脑屏障破坏、通透性增加，从而使脑组织水肿、颅内压增高，临床表现为头痛、恶心、呕吐、意识障碍等，这些反应一般是可恢复的。常规分次剂量颅脑照射出现急性反应较少，但大剂量放疗时（>3Gy／次）发生概率大大增加。脑干部有较大占位病变、颅内压较高时，1.5-1.7Gy照射一次也会引起急性脑水肿。
早期迟发损伤典型者出现于照射后1-6个月，病理改变以脱髓鞘为主，临床主要表现为脑部照射后的嗜睡和脊髓照射后的Lhermitte综合征。晚期迟发反应的病理改变主要是脱髓鞘、血管闭塞、血栓形成，最终坏死；可为局灶性，也可为弥漫性，但多限于白质。智能减退是放射性脑损伤的功能表现，放疗后数周到数十年间均可发生，一般随生存时间延长而加重。
脑组织属晚反应组织，α/β为2-3，放射性脑损伤的发生率与照射体积、总照射剂量、单次照射剂量及合并应用化疗有关，其中单次照射剂量更为重要。因而，对有长期存活希望的患者，当照射脑组织较多时，单次量不宜过大，一般不超过200cGy/次。
皮质激素是脑放射性损伤的最主要治疗手段。急性放射损伤的主要表现是脑水肿，应用皮质激素及降颅压药物可以有效控制脑水肿。早期迟发反应的治疗原则是大剂量给予皮质激素，改善局部微循环（低分子右旋糖苷、甘露醇）和给予抗凝剂。对于晚期放射性损伤，皮质激素可以改善多数患者的临床症状和影像学检查结果，但对局局限性脑坏死伴有水肿和占位改变时，应考虑手术治疗。
七、其他并发症
其他不常见的并发症有放射性颈动脉病、垂体功能减退、甲状腺功能减退等。在治疗侵犯广泛的肿瘤时，可能引起这样的风险，但认真仔细的放疗和外科治疗，可以将风险降到最小。
放射性横断性脊髓炎相当罕见，应尽量将脊髓的受量降至放射性横断性脊髓炎5周50Gy以下，以避免发生此并发症。
此外，也可以观察到诸如面部发育异常、放射诱导的恶性肿瘤等远期效应，特别是在儿童成视网膜细胞瘤治疗后。但是，恶性转化的发生率相当低，在选择放疗治疗危及生命的恶性肿瘤时不应过分考虑。
自从出现兆伏级放疗，在专用计算机辅助下制定放疗计划和仔细运用放疗技术，以及对放疗和外科原则更好地理解和应用，在现代放疗实践中，这些严重并发症已很少发生。（赵路军 梁业民）